Trong những năm 1930, Mutsuki tham gia các hoạt động tại Trung Quốc, kể cả trong Sự kiện Thượng Hải năm 1932.

Vào lúc xảy ra cuộc tấn công Trân Châu Cảng, Mutsuki nằm trong thành phần Đội khu trục 30 của Hải đội Khu trục 6 trực thuộc Hạm đội 4 Hải quân Đế quốc Nhật Bản, và được bố trí từ Truk trong thành phần của lực lượng tấn công đảo Wake.

Sáng sớm ngày 11 tháng 12 năm 1941, trong cuộc đụng độ mà sau này được đặt tên là Trận chiến đảo Wake, lực lượng Mỹ trú đóng trên đảo đã đẩy lui nỗ lực đổ bộ đầu tiên của lực lượng Nhật Bản, vốn được bảo vệ bởi các tàu tuần dương hạng nhẹ Yūbari, Tenryū và Tatsuta cùng Hải đội Khu trục 29 bao gồm các tàu khu trục Yayoi, Mutsuki, Kisaragi, Hayate, Oite và Asanagi; hai tàu khu trục cũ thuộc lớp Momi được cải biến thành các tàu tuần tra Số 32 và Số 33, và hai tàu vận chuyển binh lính chở theo 450 người thuộc Lực lượng Đổ bộ Hải quân Đặc biệt. Sau khi bị thiệt hại nặng do mất hai chiếc Kisaragi và Hayate, lực lượng Nhật Bản đã rút lui trước khi đổ bộ. Đây là lần thất bại đầu tiên của Nhật Bản trong cuộc chiến tranh, và cũng là lần duy nhất trong Chiến tranh Thế giới thứ hai khi một lực lượng tấn công đổ bộ bị đẩy lui bởi pháo bố trí trên bờ.[6] Mutsuki quay trở lại vào ngày 23 tháng 12 trong đợt tấn công đổ bộ lên đảo Wake lần thứ hai, và đã thành công trong việc chiếm đóng đảo này.[7]

Vào đầu năm 1942, Mutsuki hộ tống một đoàn tàu vận tải từ Truk đến Guam, rồi sau đó tham gia cuộc chiếm đóng quần đảo Solomon, hỗ trợ cho các cuộc đổ bộ lực lượng Nhật Bản lên Rabaul, New Ireland, Lae và Bougainville. Trong Trận chiến biển Coral vào các ngày 7-8 tháng 5 năm 1942, Mutsuki được phân về lực lượng đổ bộ trong Chiến dịch Mo nhằm tấn công cảng Moresby. Sau khi chiến dịch này bị hủy bỏ, nó được giữ lại đặt căn cứ ngoài khơi Rabaul, hộ tống các tàu bè đi lại giữa Truk, Rabaul và Palau cho đến khi được cho quay trở về Nhật Bản vào tháng 7 để tái trang bị.[8]

Sau khi hoàn tất công việc sửa chữa tại Xưởng hải quân Sasebo vào ngày 12 tháng 7 năm 1942, Mutsuki được phân về Hạm đội 8 Hải quân Đế quốc Nhật Bản và tham gia cuộc bắn phá sân bay Henderson trên đảo Guadalcanal vào ngày 24 tháng 8 năm 1942.[9] Trong Trận chiến Đông Solomon vào ngày 25 tháng 8 năm 1942, Mutsuki bị đánh chìm bởi một cuộc không kích của máy bay ném bom B-17 Flying Fortress thuộc Không lực Lục quân Hoa Kỳ trong khi đang trợ giúp chiếc tàu vận tải Kinryu Maru bị hư hại. Mutsuki bị một quả bom đánh trúng trực tiếp vào phòng động cơ, khiến 41 người thiệt mạng và 11 người khác bị thương. Nó đắm ở vị trí cách 64 km (40 dặm) về phía Đông Bắc đảo Santa Isabel ở tọa độ 7°47′B 160°13′Đ / 7,783°B 160,217°Đ / 7.783; 160.217Tọa độ: 7°47′B 160°13′Đ / 7,783°B 160,217°Đ / 7.783; 160.217.[5] Tàu khu trục chị em Yayoi đã vớt những người còn sống sót.[8]

Mutsuki được rút khỏi danh sách Đăng bạ Hải quân vào ngày 1 tháng 10 năm 1942.